建安十三年（208年），曹操开辟玄武池训练水军。
六月，曹操废三公，恢复丞相制度，自任汉朝丞相。
曹操基本平定北方后，兵锋转而南向。
七月，进军南征荆州牧刘表。
八月，刘表病死，其子刘琮接任。
九月，曹操大军进至新野，刘琮以为无法抵挡，举荆州之众投降曹操。
曹操进军江陵后，下令荆州官民，“与之更始”。
同时，封降服者十五人为侯，任刘表大将聘为江夏太守，引用荆州名士韩嵩、邓义等。
益州牧刘璋也遣使向曹操致敬，并开始接受征役，派兵充实曹军。
这时，官渡之战后投奔刘表的刘备屯驻于樊城，听说刘琮投降，便率军向江陵撤退。
江陵为荆州重镇，存有大量军用物资。
曹操听说，怕江陵落入刘备之手，遂亲率五千骑兵从襄阳疾驰三百里。
在当阳长坂将刘备追上，大破其军，随后进占江陵。
曹操在击溃刘备后，乘势想一举鲸吞江东。
孙刘两军在鲁肃和诸葛亮等人的努力下，结成联盟。
孙权命都督周瑜率军三万，与刘备的两万人马组成联军，一起抵抗曹操。
曹操自江陵东下，至赤壁与孙、刘联军接战不利，暂驻军于乌林，周瑜等人在南岸，双方隔江对峙。
周瑜用诈降之计，命大将黄盖率小战船十艘，上装柴草，灌以膏油，船头钉上大钉，假称投降，向北岸而进。
至离曹营二里之处时，各船一齐点火，然后借助风势，直向曹军冲去。
曹军大败，舟船被烧，曹操率军从华容道陆路撤回江陵，撤军北还。
建安十四年（209年），周瑜攻取南郡，孙权借南郡予刘备，孙刘联盟进一步得到巩固。
为防范孙权，曹操强制内迁淮南的民众，引发江淮十余万户百姓惊慌，使其尽皆渡江归附孙权。
同时，为稳定内部，曹操下令“死者家无基业不能自存者，县官勿绝廪，长吏存恤抚循”。
同年，亲临合肥，设置了扬州郡县的长吏，修治芍陂屯田，年底回到谯。
赤壁之战后，天下三分的局势已经奠定。
自此以后，曹操虽时有征伐，但主要精力用在经营曹氏势力之上。
建安十五年（210年）春，曹操下《求贤令》，提出不拘品行、唯才是举的用人方针，目的是尽量把人才收罗到自己身边。
同年冬，修建铜雀台。
建安十六年（211年）正月，曹操的三个儿子被封为县侯，世子曹丕成为五官中郎将，设置官属，为丞相副。
太原人商曜以大陵起兵，曹操遣夏侯渊、徐晃将其击破。
三月，曹操遣司隶校尉钟繇讨伐汉中张鲁，并令夏侯渊等出兵河东，与钟繇会合。
西征汉中要经过关中，关中诸侯马超、韩遂、杨秋等十部心生疑惧，一时俱反。
曹操立即派大将曹仁讨伐他们，马超等人屯据潼关。
曹操对诸将说：“关西兵勇敢强悍，你们坚守不得与他们交战。”
七月，曹操率大军亲征关中。
八月，曹操到达战场，与马超的军队隔着潼关对峙。
曹操拖住马超的部队，暗中派徐晃、朱灵等将乘天黑渡过蒲阪津，占领河西，安营扎寨。
闰八月，曹操在潼关北面强渡黄河，渡了一半，马超赶来，猛攻曹军船只。